Nuove evidenze cliniche presentate al Congresso Europeo di Diabetologia, in corso a Milano, confermano la sicurezza e l’efficacia di orforglipron, il primo agonista GLP-1 orale sviluppato da Lilly. Durante il meeting dell’EASD (Associazione Europea per lo Studio del Diabete) del 2026, sono stati divulgati i risultati completi del trial di fase 3 denominato Achieve-4, il quale rappresenta il più ampio e lungo studio finora realizzato sul farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2. L’obiettivo principale del trial era quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di orforglipron rispetto all’insulina glargine, somministrata a dosaggio titolato, in adulti affetti da diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso, con un aumento del rischio cardiovascolare. Secondo quanto riportato da Eli Lilly and Company, orforglipron ha dimostrato un rischio non inferiore di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e ha migliorato i valori di A1C, l’emoglobina glicata, insieme alla riduzione del peso e ad altri indicatori chiave della salute cardiometabolica, rispetto all’insulina glargine. I dati presentati sono stati pubblicati simultaneamente sulla rivista The Lancet.
Il valore della protezione cardiovascolare nel diabete di tipo 2
Il professor Gian Paolo Fadini, ordinario di Endocrinologia presso l’Università degli Studi di Padova e direttore dell’Unità di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova, ha sottolineato l’importanza della protezione cardiovascolare nel diabete di tipo 2, affermando che è un obiettivo cruciale quanto il controllo glicemico. Durante lo studio Achieve-4, è stato confermato il profilo di sicurezza di orforglipron, evidenziando una correlazione con un numero ridotto di eventi cardiovascolari maggiori e di mortalità rispetto all’insulina glargine. La combinazione di un miglioramento duraturo dell’emoglobina glicata e della perdita di peso, unita alla facilità di assunzione del farmaco – una compressa al giorno senza necessità di digiuno – potrebbe rendere orforglipron un’opzione di grande rilevanza a livello globale. Thomas Seck, vicepresidente senior dello sviluppo prodotti presso Lilly Cardiometabolic Health, ha aggiunto che orforglipron ha dimostrato un’elevata efficacia nel trattamento del diabete di tipo 2 nell’ambito del programma di fase 3 Achieve. Nello studio Achieve-4, oltre la metà dei partecipanti ha raggiunto un valore di A1C pari o inferiore al 6,5%, con riduzioni durature di A1C e peso corporeo, confermando un profilo di sicurezza complessivo favorevole.
Caratteristiche e approvazione di orforglipron
Orforglipron è un agonista del recettore del glucagone-like peptide-1 (GLP-1) in forma di piccola molecola, non peptidica. La scoperta è attribuita a Chugai Pharmaceutical Co. Ltd., che ha concesso in licenza il farmaco a Lilly nel 2018. Orforglipron ha ricevuto l’approvazione dall’Agenzia Americana del Farmaco (FDA) per adulti affetti da obesità o in sovrappeso, con l’obiettivo di ridurre il peso corporeo e mantenerne la perdita a lungo termine, in combinazione con una dieta ipocalorica e un aumento dell’attività fisica. Oltre alla gestione del peso, il farmaco è attualmente oggetto di studi come potenziale trattamento per il diabete di tipo 2, l’apnea ostruttiva del sonno, il dolore al ginocchio da osteoartrite, l’ipertensione, la malattia arteriosa periferica e l’incontinenza urinaria da sforzo. Per approfondire ulteriormente l’impatto di orforglipron sugli esiti cardiovascolari in adulti affetti da obesità o sovrappeso, con o senza diabete di tipo 2, Lilly sta conducendo lo studio di fase 3 denominato Attain-Outcomes.
Risultati dello studio Achieve-4
Nello studio Achieve-4, il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ricovero ospedaliero per angina instabile (MACE-4) è risultato inferiore del 16% con orforglipron rispetto all’insulina glargine, soddisfacendo i criteri per dimostrare la non inferiorità. Il rischio di morte cardiovascolare, infarto o ictus (MACE-3) è risultato inferiore del 23% con orforglipron. Le analisi pianificate in precedenza hanno mostrato una riduzione del 53% del rischio di morte cardiovascolare e del 57% del rischio di morte per qualsiasi causa rispetto all’insulina glargine. Oltre a dimostrare la sicurezza cardiovascolare, orforglipron ha mostrato miglioramenti significativi in vari fattori di rischio cardiovascolare. Alla settimana 52, i partecipanti trattati con il farmaco hanno registrato una riduzione della circonferenza della vita di 7,0 cm, della pressione sistolica di 4,4 mmHg, dei trigliceridi del 18,9%, del colesterolo non-HDL del 6,6% e del marcatore di infiammazione hsCRP del 38,9%. Orforglipron è stato anche associato a un rallentamento del declino della funzionalità renale, un fattore cruciale per il rischio cardiovascolare.
Profilo di sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron nello studio Achieve-4 è risultato generalmente coerente con quanto osservato in studi precedenti. Gli eventi avversi più comuni tra i pazienti trattati con il farmaco includono nausea, vomito, diarrea, diminuzione dell’appetito e stitichezza. Durante il periodo minimo di trattamento di 52 settimane, il 10,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Questi risultati confermano l’importanza di monitorare la sicurezza e l’efficacia di orforglipron nel contesto del trattamento del diabete di tipo 2 e delle condizioni correlate, evidenziando il potenziale del farmaco nel migliorare la qualità della vita dei pazienti.
