Negli ultimi anni, i farmaci agonisti del recettore del GLP-1, come semaglutide e tirzepatide, hanno profondamente cambiato il panorama del trattamento dell’obesità. Questi farmaci hanno consentito risultati significativi che, in passato, erano difficili da ottenere solo attraverso modifiche nello stile di vita. Tuttavia, è evidente che non tutti i pazienti reagiscono in modo uniforme a questi trattamenti. Alcuni pazienti mostrano una significativa perdita di peso, mentre altri ottengono risultati minimi. Inoltre, mentre alcuni tollerano bene il farmaco, altri possono sperimentare effetti collaterali notevoli, tra cui nausea e vomito.
Fino a questo momento, le differenze nella risposta ai farmaci erano interpretate principalmente attraverso l’esperienza clinica. Presso il mio ambulatorio a Taranto, durante le visite di medicina nutrizionale, ho sempre adattato le terapie in base alle reazioni dei pazienti ai GLP-1. Tuttavia, mancava una spiegazione biologica chiara e misurabile che potesse supportare queste osservazioni.
Il ruolo dei geni GLP1R e GIPR nella perdita di peso: lo studio su Nature
Un recente studio pubblicato su Nature ha rappresentato un passo avanti significativo nella comprensione della variabilità nella risposta ai farmaci GLP-1. Per la prima volta, è stato dimostrato su una vasta scala che una parte considerevole di questa variabilità è attribuibile a fattori genetici. In sostanza, non tutti i pazienti reagiscono allo stesso modo ai farmaci: alcuni presentano una predisposizione genetica a rispondere in modo più favorevole, mentre altri meno.
Lo studio ha coinvolto quasi 28.000 soggetti in trattamento con agonisti del GLP-1, identificando varianti genetiche chiave. In particolare, il gene GLP1R, che codifica il recettore target del farmaco, ha mostrato un ruolo cruciale. Una variante specifica (rs10305420) è stata associata a una maggiore perdita di peso, suggerendo che i portatori di questa variante tendono a essere definiti come “good responder”, ovvero pazienti che ottengono risultati più significativi in termini di dimagrimento.
Good responder ed effetti collaterali: il legame tra efficacia e nausea
Un aspetto interessante emerso dallo studio è che i pazienti definiti come good responder risultano anche più suscettibili a effetti collaterali gastrointestinali, in particolare nausea e vomito. Questo fenomeno si verifica perché il farmaco agisce in modo più intenso sul recettore, amplificando sia l’effetto terapeutico, come la riduzione dell’appetito e la perdita di peso, sia gli effetti avversi.
Oltre al gene GLP1R, lo studio ha identificato un secondo gene rilevante, GIPR, che gioca un ruolo significativo, soprattutto nei pazienti trattati con tirzepatide. Una variante di questo gene (rs1800437) sembra aumentare il rischio di nausea, suggerendo una connessione tra predisposizione genetica e tollerabilità del farmaco.
Farmaci GLP-1: il dosaggio nel paziente sensibile
Queste informazioni hanno importanti implicazioni cliniche. Se i good responder mostrano una maggiore sensibilità alla nausea, risulta cruciale gestire con attenzione il dosaggio. La nausea, pur essendo un effetto collaterale comune e in parte fisiologico, può diventare un ostacolo importante per l’aderenza al trattamento in alcuni pazienti.
Per questi soggetti, potrebbe essere utile adottare strategie come:
- modificare la velocità di titolazione del farmaco;
- mantenere per un periodo prolungato dosaggi intermedi;
- personalizzare la terapia in base alla tollerabilità individuale.
L’obiettivo non è ridurre l’efficacia del trattamento, ma piuttosto trovare un equilibrio ottimale tra benefici e sostenibilità nel lungo termine. Monitorare la risposta del paziente rimane fondamentale, ma ora abbiamo a disposizione una base biologica precisa che rende la personalizzazione della terapia sempre più scientifica.
